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【文献解读】S1PR1或可成为肝癌治疗研究新方向

发布时间： 2023-04-27　　点击次数： 472次

鞘氨醇-1-磷酸（S1P）是近年来发现的具有重要生理功能的生物活性脂类，是来源于鞘脂代谢途径的多效性信号分子，广泛存在于血液、淋巴液、红细胞、中性粒细胞、血小板细胞，在形成S1P的同时，可经S1P磷酸化酶作用脱去磷酸基生成鞘胺醇，也可经S1P裂解酶（S1PL）不可逆地分解为磷脂酰乙醇胺和棕榈醛，从而保证了人体生理环境中S1P的动态平衡。

S1P生物学效应的多样性主要取决于偶联蛋白受体的亚型及细胞组织中G蛋白受体的特异性表达。目前共发现S1P受体（S1PR）1～5这五种亚型，S1P1、S1P2和S1P3普遍表达于体内的各种组织。

在胚胎发育阶段，S1P1在血管系统高度表达，对脉管系统的正常发育尤为重要；而在成人组织中，S1P1表达于多种组织器官，包括脑、肺、肝、心和脾，并且是淋巴细胞表面的重要受体，介导淋巴细胞的归巢。S1P1主要通过结合Gi和G12/13蛋白发挥多种生物学效应，如血管屏障保护作用、介导淋巴细胞的归巢作用等。

肝细胞癌（HCC）是具有侵略性的癌症之一。具有高度血管化特点，血管丰富，预后性差，肝癌细胞容易转移到与其相邻的器官。血管生成是肝细胞癌发生、生长、转移的一个基本过程，抗血管生成疗法对HCC展现出了强大的抗癌能力。

桂林医科大学附属医院病理科的研究团队发现S1PR1在HCC组织血管中选择性的高度表达。HCC细胞培养基中促血管因子（S1P,IL-6,VEGFA）通过STAT3在Y705的磷酸化，诱导ECs中的S1PR1上调。S1PR1通过CerS3下调，降低神经酰胺水平促进血管生成，因此抑制S1PR1是作为HCC抗肿瘤治疗很有前景的方法。

在神经酰胺补救途径中，SPH通过神经酰胺合成酶（CerS1-6）转化为神经酰胺。根据Mehra VC, Jackson E, Zhang XM等人的研究报告C2-神经酰胺（人工合成的神经酰胺）可抑制HUVECs中管状形成，并抑制AKT/ERK信号，以阻止血管生成。虽内源性神经酰胺对哺乳动物血管生成作用尚未明确，但本文作者研究发现S1PR1在HCC血管ECs中上调促进了HCCD的血管生成和肝癌的发展进程。S1PR1促进的血管生成与CerS3以来的神经酰胺水平下降相关。同时，S1PR1的水平在高浓度Lenvatinib处理下下降，S1PR1敲除介导的血管生成抑制作用在接触Lenvatinib 后增强。因此S1PR1促进血管生成的新机制可能为HCC的抗血管生成治疗提供新策略。

该团队首先评估了S1PR1在HCC中的表达，根据与CD31的共同定位，发现它主要在HCC血管ECs中过量表达。第二，在体外和体内实验中，S1PR1的低表达和高表达表现出相反效果，而且敲除S1PR1的表达后，HCC肿瘤小鼠血管的密度降低。第三，通过机理研究发现S1PR1 调节血管 ECs中神经酰胺代谢的重新编程影响HCC血管生成和进展。第四，使用 Lenvatinib或W146靶向S1PR1显示出优异的抗血管生成作用，可考虑用于治疗HCC。重要的是研究显示，结合Lenvatinib和 HAECs的S1PR1敲除将是抗HCC血管生成的更有效方法。综上所述，该团队的研究结果确定S1PR1是治疗HCC的一个有前途的研究方向。

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[2]https://www.science。。ｏｒｇ/content/article/fda-no-longer-needs-require-animal-tests-human-drug-trials#.Y76rZYPSO3g.twitter

[3]https://science.sciencemag.org/content/371/6531/839

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[1]https://modernizetesting.org/congress-eliminates-1930s-animal-testing-requirement

[2]https://www.science。。ｏｒｇ/content/article/fda-no-longer-needs-require-animal-tests-human-drug-trials#.Y76rZYPSO3g.twitter

[3]https://science.sciencemag.org/content/371/6531/839

[4]https://medicalxpress.com/news/2022-02-infusion-3d-cellular-intestine.html

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原文

doi.org/10.1038/s41419-022-05210-z

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参考资料

[1]https://modernizetesting.org/congress-eliminates-1930s-animal-testing-requirement

[2]https://www.science。。ｏｒｇ/content/article/fda-no-longer-needs-require-animal-tests-human-drug-trials#.Y76rZYPSO3g.twitter

[3]https://science.sciencemag.org/content/371/6531/839

[4]https://medicalxpress.com/news/2022-02-infusion-3d-cellular-intestine.html

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相关材料

1.Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2021;71:209–49.

2.Lin J, Cao S, Wang Y, Hu Y, Liu H, Li J, et al. Long non-coding RNA UBE2CP3 enhances HCC cell secretion of VEGFA and promotes angiogenesis by activating ERK1/2/HIF-1alpha/VEGFA signalling in hepatocellular carcinoma. J Exp Clin Cancer Res. 2018;37:113.

3.http://www.helioeast。。ｃｏｍ/newsinfo.asp?type=2&id=16597

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