hiPSCs来源的微工程多类器官系统重现正常和2型糖尿病的患者的肝-胰岛轴

2021年12月23日，中国科学院 Jianhua Qin团队在Advanced Science 期刊上发表了题为“Microengineered Multi-Organoid System from hiPSCs to Recapitulate Human Liver-Islet Axis in Normal and Type 2 Diabetes。该研究开发了一种新的微流体多器官系统，这种新型的多器官系统能够在体外模拟人体肝脏-胰岛轴及其在生理和病理条件下的糖刺激响应，为未来的2型糖尿病（T2DM）研究和药物开发提供了平台。

T2DM是一种系统性多器官代谢性疾病，其特征是不同器官组织之间的动态相互作用，包括肝脏、胰岛、脂肪和肌肉。肝脏和胰腺是参与生理葡萄糖稳态的两个关键器官，它们之间的相互作用极大地帮助了血糖水平的正常调节。在禁食状态下，胰岛α-细胞分泌胰高血糖素，并诱导肝脏产生葡萄糖，为重要器官提供能量。餐后，胰岛β-细胞分泌胰岛素诱导肝脏摄取葡萄糖并促进葡萄糖分解。这些协调的器官间相互作用的被打破可能导致葡萄糖水平失调和代谢紊乱，从而引起T2DM。

目前研究葡萄糖代谢和T2DM的药物筛选在很大程度上依赖于动物模型。然而，由于物种间差异，动物模型不能准确地代表人类生理学。由于多种激素和营养素能协调器官间作用，区分单一因素对体内器官系统的直接和间接影响仍然具有挑战性。此外，迄今为止，对体外不同组织之间相互作用的研究仅限于细胞共培养。先前研究利用原代动物肝细胞和胰岛β-细胞或细胞系的混合物来进行细胞共培养，但它们并不能精确表现人体器官的特异性特征，也不能准确地概括体内信号反馈回路。由于T2DM发病率的增加，科研人员需要开发用于疾病研究和药物治疗的体外人类相关模型。

首先，研究人员建立了人类诱导多能干细胞（hiPSCs）衍生的肝脏和胰岛类器官。

在确定肝脏类器官与胰岛类器官的成功建立后，研究人员利用类器官芯片中的共培养实验装置来支持两种类器官的共同培养，并且研究这两种类器官共同培养后的生长情况。实验结果表明该共培养体系有利于维持肝和胰岛类器官活性，并增强肝和胰岛类器官的分泌功能，提高类器官特异性功能基因和蛋白表达。糖耐受实验（GTT）结果显示，共培养体系中的胰岛类器官分泌胰岛素以响应葡萄糖并促进肝脏葡萄糖摄取。此外，在共培养系统中，葡萄糖水平下降得更快，并在24小时后恢复到正常禁食水平，这在单器官培养中没有观察到。

图2：肝脏类器官与胰岛类器官的共培养

最后，研究人员评估了在高血糖与二甲双胍干预的状态下，胰岛-肝类器官的线粒体功能和葡萄糖转运能力。当施加高糖浓度条件后（25mM)，肝和胰岛类器官出现明显的线粒体损伤和葡萄糖转运功能下降等异常改变。这些病理变化可以通过添加二甲双胍来缓解，二甲双胍是一种广泛用于治疗糖尿病的药物，这表明这种肝-胰岛类器官系统有能力模拟T2DM的关键病理特征。

图3：评估胰岛-肝类器官系统中线粒体功能和葡萄糖转运能力对高血糖状态和二甲双胍治疗的反应。

总之，科研人员将类器官与器官芯片前沿技术结合，构建了由人多能干细胞衍生的肝-胰岛类器官互作体系。该系统的明显优势在于它能够模拟肝脏和胰岛器官对外部高血糖的刺激和药物反应，而细胞模型和动物模型不容易对其进行研究。未来，这种多器官系统可能与大脑、肌肉和脂肪等其他器官整合，以反映人体的系统生理和病理。

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